Könnten Krebszellen zukünftig gezielt ausgehungert werden?
Krebszellen sind oft schlecht an die Blutversorgung angeschlossen und leiden daher häufig unter Nährstoffmangel. Unter diesen Bedingungen sichern sie ihr Überleben, indem sie auf alternative Nahrungsquellen umsteigen. Wissenschaftler aus Wien nund Heidelberg haben nun ein Protein identifiziert, das den Krebszellen diese Umstellung ermöglicht. Diese Entdeckung könnte einen Weg aufzeigen, Krebszellen gezielt auszuhungern.
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Wenn ausreichend Nährstoffe aus dem Blut zur Verfügung stehen, importieren die Zellen als bevorzugtes Nahrungsmittel freie Aminosäuren. Doch Tumoren sind oft unzureichend mit Blut versorgt, und den Krebszellen stehen dann wenig Nährstoffe zur Verfügung. Darauf können sie mit Stoffwechselanpassungen reagieren und auf alternative Nährstoffquellen wie Proteinen aus ihrer Umgebung umschalten. Die Mechanismen, mit denen Krebszellen dies gelingt, sind jedoch nur unzureichend erforscht.
Um die molekularen Schritte, die dieser Stoffwechselanpassung zugrunde liegen, besser zu verstehen, haben sich Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg und vom Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie (IMP) in Wien zusammengetan. Das Team untersuchte Krebszellen unter streng kontrollierten Nährstoffbedingungen, die einen Aminosäuremangel imitierten, wie er in vielen Tumoren auftritt.
Mit der «Genschere» CRISPR-Cas9 schalteten die Forscher die Expression fast aller Gene im Erbgut einzeln aus. Auf diese Weise konnten sie die genetischen Komponenten der Signalwege identifizieren, die am Umschalten auf die neue Nährstoffquelle beteiligt sind.
Membranprotein «LYSET»
Dabei identifizierten die Forscher ein bislang nicht charakterisiertes Gen, das ausschliesslich dann eine Rolle spielt, wenn sich die Krebszellen von extrazellulären Proteinen ernähren. Das Gen stellt den Bauplan für das Membranprotein «LYSET» (Lysosomal Enzyme Trafficking Factor), das sich als entscheidend für die Funktion der Lysosomen erwies.
LYSET stellte sich als Kernkomponente des so genannten Mannose-6-Phosphat-Wegs heraus, der für die Befüllung der Lysosomen mit Verdauungsenzymen erforderlich ist. Fehlt LYSET, fehlen den Krebszellen die Enzyme in ihren Lysosomen und sie sind nicht mehr in der Lage, die Nährstoffquelle zu wechseln. Für das Wachstum von Tumoren hat das dramatische Auswirkungen: An Mäusen, bei denen Krebs ausgelöst wurde, konnten die Forscher zeigen, dass ein Verlust von LYSET die Tumorentwicklung stark verlangsamt.
Zentrale Komponente der Stoffwechselanpssung
Wilhelm Palm vom DKFZ sagt: «Mit LYSET haben wir eine zentrale Komponente eines Stoffwechselweges entdeckt, der den Krebszellen die Anpassungen an verschiedene Nährstoffe ermöglicht. Das ist ihre Schlüsselfähigkeit, um in einer kargen Tumorumgebung zu überleben und zu wachsen.»
«Das macht die Entdeckung so spannend», sagt Johannes Zuber vom IMP. «LYSET und der Mannose-6-Phosphat-Stoffwechselweg erweisen sich als besonders wichtig für Krebszellen und könnten daher ein molekularer Ansatzpunkt sein, um einen wichtigen Stoffwechselengpass bei Krebs therapeutisch anzugreifen.»PS
