Mukoviszidose-Medikament könnte bei Lungenentzündungen helfen
Erreger wie SARS-CoV-2 oder Pneumokokken können schwere Lungenentzündungen auslösen. Füllen sich in der Folge die Atemwege mit Flüssigkeit, besteht die Gefahr eines akuten Lungenversagens. Forscher der Charité – Universitätsmedizin Berlin haben nun die molekularen Zusammenhänge aufgeklärt, die zu den Wasseransammlungen in der Lunge führen. Dabei haben sie einen neuen möglichen Therapieansatz entdeckt, mit dem Lungenentzündungen erregerunabhängig behandelt werden könnten.
Charité23.12.20222"
Lungenentzündungen sind die häufigste Ursache für ein Lungenödem. Die Betroffenen haben Luftnot und ihr Körper wird nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff versorgt. Die Diagnose lautet dann: akutes Lungenversagen.
Barrierefunktion der Lunge stärken
«Trotz modernster medizinischer Methoden versterben auf den Intensivstationen leider mehr als 40 Prozent der Patienten mit akutem Lungenversagen. Das Problem ist, dass antibiotische, antivirale oder immunmodulatorische Therapien häufig nicht hinreichend anschlagen», sagt Studienleiter Prof. Dr. Wolfgang Kübler, Direktor des Instituts für Physiologie an der Charité. «Unsere Studie verfolgt daher einen gänzlich anderen, erregerunabhängigen Ansatz: Die Barrierefunktion der Blutgefässe in der Lunge zu stärken.» Denn von dort kommt ursächlich die Flüssigkeit eines Lungenödems. Die Lungengefässe werden durchlässig, flüssige Anteile des Blutes strömen in das umliegende Gewebe hinein – und fluten so die Atemwege.
Chloridkanal CFTR – zentrale Rolle beim Lungenödem
Doch wie kommt es überhaupt dazu? Welche molekularen Mechanismen stehen dahinter? Diesen Fragen ist das Charité-Forschungsteam um Prof. Kübler nachgegangen. Dafür haben die Wissenschaftler Versuche mit Zellen, Lungengewebe und isolierten Lungen durchgeführt. Im Zentrum der Untersuchungen stand der Chloridkanal CFTR. Bekannt ist, dass dieser Zellkanal vor allem in den Schleimhautzellen der Atemwege vorkommt. Dort ist er massgeblich daran beteiligt, den Schleim flüssig zu halten, damit er gut abfliessen kann. Die Forscher konnten nun aber erstmals zeigen, dass auch die Zellen der Blutgefässe der Lunge mit CFTR ausgestattet sind und dass sich bei Lungenentzündungen sein Vorkommen drastisch reduziert.
Um herauszufinden, welche Rolle CFTR in den Lungengefässen spielt und was auf molekularer Ebene passiert, wenn es zum Verlust des Chloridkanals kommt, blockierten die Forschenden ihn mit einem Hemmstoff und bestimmten die Menge an Chloridionen innerhalb der Zelle. Dazu nutzten sie unter anderem das Immunfluoreszenz-Imaging. «Wir konnten beobachten, dass durch die Hemmung von CFTR eine molekulare Kaskade in Gang gesetzt wird, die letztlich dazu führt, dass die Blutgefässe der Lunge undicht werden», sagt Dr. Lasti Erfinanda, ebenfalls vom Institut für Physiologie und Erstautorin der Studie. «CFTR spielt bei der Entstehung von Lungenödemen also tatsächlich eine ganz zentrale Rolle.»
Den Studienergebnissen zufolge sammelt sich durch den Verlust von CFTR in den Zellen Chlorid an, da es nicht mehr hinaustransportiert wird. Durch das Zuviel an Chlorid wird eine Signalabfolge angestossen, an deren Ende durch einen Kalziumkanal unkontrolliert Kalzium in die Zellen einströmt. «Die erhöhte Kalziumkonzentration führt dann wiederum dazu, dass sich die Gefässzellen zusammenziehen – ganz ähnlich wie auch Muskelzellen dies unter Kalziumeinwirkung tun», erklärt Prof. Kübler. «Dadurch entstehen zwischen den Zellen aber Lücken – die Blutgefässe werden undicht und es strömt Flüssigkeit aus. Die Chloridkanäle sind also für die Aufrechterhaltung der Barrierefunktion der Lungengefässe ganz entscheidend.»
Wie kann Verlust der Chloridkanäle verhindert werden?
Das Forschungsteam ging anschliessend einer weiteren Frage nach: Wie könnte der durch Lungenentzündungen ausgelöste Verlust der Chloridkanäle in den Lungengefässen abgeschwächt oder verhindert werden? Für ihren Untersuchungsansatz haben die Forschenden einen Wirkstoff genutzt, der zu den sogenannten CFTR-Modulatoren gehört und aus der Mukoviszidose-Behandlung bekannt ist. Bei Mukoviszidose-Patienten funktioniert der Chloridkanal CFTR in den Schleimhautzellen der Atemwege aufgrund einer Genmutation nicht ausreichend. Das führt dazu, dass der Schleim sehr zäh ist. «Der Wirkstoff Ivacaftor erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit des Chloridkanals und fördert so den Sekretfluss in den Atemwegen», erklärt Dr. Erfinanda. «Wir wollten schauen, ob wir damit vielleicht auch in den Zellen der Blutgefässe der Lunge eine positive Wirkung erzielen können.»
Mukoviszidose-Medikament Ivacaftor stabilisiert Chloridkanäle
Tatsächlich nahm durch den Wirkstoff die Stabilität der Chloridkanäle in den Gefässzellen zu, sie wurden durch die Entzündungsprozesse in der Lunge nicht mehr so stark abgebaut. Und das zeigte sich auch in Untersuchungen im Tiermodell: Die Behandlung mit Ivacaftor erhöhte die Überlebenswahrscheinlichkeit bei schweren Lungenentzündungen, es gab weniger Lungenschäden und die Symptome sowie der Allgemeinzustand waren deutlich besser als ohne Medikation. «Dass es so gut funktioniert, damit haben wir tatsächlich nicht gerechnet!», sagt Prof. Kübler.
«Wir hoffen, dass wir mit unseren Forschungsergebnissen den Weg für nachfolgende klinische Studien bereiten, in denen die Wirksamkeit von CFTR-Modulatoren bei der Behandlung von Patienten mit Lungenentzündung geprüft wird. Sollte dieser vielversprechende und erregerunabhängige Therapieansatz den Weg in die klinische Praxis finden, könnte er einer grossen Patientenzahl zugutekommen und schwere Krankheitsverläufe bei Lungenentzündungen verhindern – auch bei unbekannten Erregern.»PS
