Wie verändern sich Myelomzellen durch die Therapie?
Ein internationales Autorenteam hat zentrale Evolutionsmechanismen beim Multiplen Myelom entschlüsselt. Eine einzige Tumorzelle, die die Chemotherapie überlebt hat und Jahre lang im Knochenmark schlummert, kann zum Rückfall führen.
Uniklinikum Würzburg5.9.20222"
Welche Tumorzellen überleben eine Chemotherapie? Woher kommt das Rezidiv? Denn einen Rückfall müssen leider alle Betroffenen, die an einem Multiplen Myelom erkrankt sind, fürchten. Geheilt werden kann diese Krebserkrankung des Knochenmarks noch nicht. Mit einem besseren Verständnis der Evolution dieser entarteten Knochenmarkzellen könnten aber Diagnose und Behandlung optimiert werden.
Einen wertvollen Beitrag dazu haben nun Leo Rasche vom Universitätsklinikum Würzburg und Niels Weinhold vom Universitätsklinikum Heidelberg mit ihren Arbeitsgruppen in ihrer neuesten Publikation geleistet, in dem sie Antworten auf obige Fragen gefunden haben.
Unterschiedliche Tumorzellen an verschiedenen Lokalisationen
Ihre Arbeit basiert auf Proben aus dem weltweit grössten Myelom-Zentrum an der University of Arkansas for Medical Sciences in Little Rock (USA), wo beide Wissenschaftler mehrere Jahre lang gemeinsam geforscht haben. «Bis vor kurzem wurden in der Forschung immer nur einzelne Knochenmarkproben aus dem Becken untersucht. Ein erwachsener Mensch verfügt jedoch über etwa fünf Kilogramm Knochenmark, die sich über das gesamte Skelettsystem verteilen. Somit liess sich die Evolution der Tumorzellen bislang gar nicht ausreichend abbilden», schildert Privatdozent Dr. Leo Rasche, Erstautor der Studie die Ausgangslage.
Die Forscher und ihre Teams haben 140 Proben analysiert, die in einem Zeitraum von bis zu 13 Jahren aus verschiedenen Skelettlokalisationen von 24 Myelom-Patienten gewonnen wurden. Dazu wurden zum Teil bildgebende Verfahren wie Magnetresonanztomografie (MRT) und Positronen-Emissions-Tomografie (PET) genutzt, um die fokalen Läsionen abzubilden.
Fokale Läsionen sind Hotspots der Tumor-Evolution
Durch die Nutzung der bildgebenden Verfahren kamen die Wissenschaftler zur ersten wichtigsten Erkenntnis: Dass die entscheidenden Schritte der Tumor-Evolution oft ausserhalb des Beckens, in den Tumorherden ablaufen. «In den fokalen Läsionen haben wir Mutationen gefunden, die wir sonst nirgendwo gesehen haben und die aggressiver erschienen, da sie in die Kategorie der so genannten Cancer Driver Genes - genetische Veränderungen, die das Krebswachstum ankurbeln - fielen. Die Eigenschaften der Tumorzellen können sich jedoch nach jeder Therapie-Linie unterscheiden, sogar dann, wenn sich die Tumormasse während der Therapie nicht verändert hat. Wir schliessen daraus, dass regelmässige biologische Untersuchungen des Myeloms während der Therapie erfolgen müssen, wenn die Erkrankung gezielt behandelt werden soll», resümiert Niels Weinhold, Leiter der Translationalen Myelom-Forschung am Universitätsklinikum Heidelberg.
Drei Muster nach Chemo
Insgesamt haben die Forscher drei Muster der Tumor-Evolution entdeckt:
- Es gibt diejenigen, die in der klinischen Bildgebung zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine gleichmässige Verteilung der Erkrankung im Knochenmark gezeigt und gut auf die Chemotherapie angesprochen haben. Status MRD-negativ: Minimale Resterkrankung (MRD) nicht vorhanden. Keine Tumorzelle auffindbar. Doch nach zehnjähriger Remission erfolgt ein Rückfall. Gefunden wurde nur ein einzelner Tumorklon. Das heisst, eine einzige resistente Zelle war jahrelang in einem Schlafzustand, wacht auf und führt zum Rezidiv. Auch wenn beim Rezidiv nicht dieselben Tumorzellen (Klone) gefunden wurden wie bei der Erstdiagnose der fokalen Läsion, der Verwandtschaftsgrad ist sehr eng.
- Dann gibt es die Gruppe, die nicht so gut auf die Therapie angesprochen hat. Bei ihnen haben entweder mehrere Tumorzellen getrennt voneinander an verschiedenen Orten überlebt, oder verschiedene Klone haben an einer Stelle überlebt und miteinander gerungen. Leo Rasche sieht Parallelen zu den Corona-Viren Delta und Omikron: «Die fittere Variante setzt sich durch. Die evolutionsbiologischen Beobachtungen beim Myelom könnten auch für andere Forschungsbereiche von Bedeutung sein.»
Generell sei bei allen Behandlungen, auch nach vermeintlich erfolgreicher Therapie eine regelmässige Untersuchung vonnöten. «Wir bitten unsere Patienten auch in der Remission alle drei Monate zu uns, um eine Kontrolle im Blut durchzuführen und gegebenenfalls mittels MRT oder PET zu prüfen, ob es fokale Läsionen gibt», schildert Leo Rasche. Unbehandelt versterben die Betroffenen in der Regel innerhalb eines Jahres.
Immuntherapie als Hoffnungsträger
Die grosse Hoffnung der Forscher ist es, in der Behandlung des Multiplen Myeloms alle Tumorzellen, auch die einzelne schlafende Zelle, zu erwischen und zu vernichten. Schon jetzt kommen immer häufiger moderne Immuntherapien mit Antikörpern oder CAR-T-Zellen, zum Einsatz.
Der Einfluss dieser neuen Therapien auf die Evolution des multiplen Myeloms und die Rolle der Tumor-Mikroumgebung an verschiedenen Stellen im Knochenmark sind jedoch noch weitestgehend unbekannt und daher Gegenstand aktueller Untersuchungen der beiden Forscher: «Wir haben das Ziel, dass noch mehr Patienten von den modernen Immuntherapien profitieren und wir die bislang unheilbare Erkrankung Multiples Myelom eines Tages heilen können.»PS
Publikationen
- Rasche L et al. The spatio-temporal evolution of multiple myeloma from baseline to relapse-refractory states. Nat Commun 13, 4517 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-32145-y
- Rasche L et al. Spatial genomic heterogeneity in multiple myeloma revealed by multi-region sequencing. Nat Commun. 2017 Aug 16;8(1):268. doi: 10.1038/s41467-017-00296-y. PMID: 28814763; PMCID: PMC5559527.
