Neuer Alpha-Synuclein-Test entdeckt Parkinson vor dem Ausbruch
Erstmals lässt sich das fehlgefaltete Protein Alpha-Synuclein im Gehirnwasser von Menschen mit Parkinson nachweisen, schon vor Ausbruch der motorischen Symptome.
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Bei Parkinson verklumpt im Gehirn das Protein Alpha-Synuclein und lagert sich ab. Das führt zu einer Fehlfunktion und zum Tod der Nervenzellen. Das neue Verfahren, der Alpha-Synuclein Seed Amplification Assay (SAA), ermöglicht den Nachweis des fehlgefalteten Proteins im Hirnwasser, was ein früher Hinweis auf eine sich anbahnende Parkinson-Erkrankung sein könnte.
Früher Nachweis, bevor das Gehirn geschädigt ist
An der multizentrischen weltweiten Studie waren Forschungsteams aus den USA, Israel und Deutschland beteiligt.
- In der Studie wurden mit dem neuen Verfahren insgesamt 1123 Menschen mit diagnostizierter Parkinson-Erkrankung, häufigen Vorstadien der Erkrankung und gesunde Personen untersucht (1).
- Über alle untersuchten Gruppen hinweg fand der Test das fehlgefaltete Protein bei 88 Prozent.
- Bei Menschen mit einer Parkinson-Vorform hing die Trefferquote stark von der Symptomatik ab: Das Protein wurde bei 97 Prozent der Teilnehmern mit beeinträchtigtem Geruchssinn nachgewiesen, aber nur bei 63 Prozent der Menschen mit REM-Traumschlafstörung.
- Bei den meisten Teilnehmern mit einer Parkinson-Vorform, bei denen das Protein im Hirnwasser nachgewiesen wurde, gab es aber noch keine Hinweise auf Veränderungen der Nervenzellen in der Substantia nigra.
Die Entdeckung fehlgefalteten Alpha-Synucleins im Nervenwasser könnte somit sehr früh auf die Entstehung einer Parkinson-Erkrankung hinweisen – eine Voraussetzung für den Einsatz neuer modifizierender Therapien in Therapiestudien.
Unterschiede bei Menschen mit genetischen Risikofaktoren
Interessanterweise zeigen sich dabei im Hirnwasser bei Parkinsonpatienten mit genetischen Veränderungen je nach betroffenem Gen ganz unterschiedliche Profile.
- So wiesen in einer Studie des an der Methodenentwicklung beteiligten Tübinger Forschungsteams 93% der Parkinsonpatienten mit Mutationen im GBA-Gen ein klares Alpha-Synuclein-Profil auf, während dies in nur 78 % der Patienten mit Mutation im LRRK2-Gen zu finden war und Patienten mit zwei Mutationen in den Genen Parkin oder PINK1 gar kein fehlgefaltetes Alpha-Synuclein im Nervenwasser aufwiesen (2).
Diese Ergebnisse aus der deutschen Studie konnten nun so auch in der weltweiten PPMI-Studie bestätigt werden. «Die unterschiedlichen Sensitivitäten sind ein Hinweis auf die unterschiedlichen Wege, auf denen sich das fehlgefaltete Alpha-Synuclein im Nervensystem ausbreitet», erklärt PD Dr. Kathrin Brockmann. Somit eignet sich die (Nervenwasser-)Analyse mit diesem neuen SAA zur Identifizierung von Patienten mit fehlgefaltetem Alpha-Synuclein.
«Da es derzeit erste Studien mit Impfungen gegen fehlgefaltete Formen des Alpha-Synucleins gibt, ist es wichtig vorherzusagen, bei welchen Patienten fehlgefaltetes Alpha-Synuclein vorliegt, welches das Fortschreiten der Erkrankung treibt», so Dr. Brockmann.
Meilenstein für die Entwicklung von Biomarkern und Therapien
Bisher konnte das verklumpte Eiweiss zu Lebzeiten nicht nachgewiesen werden. Die Betroffenen kommen für die Diagnose erst dann in die Klinik, wenn sie die klassischen motorischen Symptome wie Bewegungsverlangsamung, Steifigkeit und Ruhezittern bemerken. Zu diesem Zeitpunkt läuft der Erkrankungsprozess im Gehirn aber schon viele Jahre. «Wir sind also eigentlich zu spät mit der Diagnose, weil schon viele Nervenzellen untergegangen sind», so Dr. Brockmann.
«Wir können durch diesen Test nun direkt für jeden Patienten individuell sagen, ob das verklumpte Alpha-Synuclein vorliegt. Damit wird nicht nur die Diagnosestellung, sondern auch die Planung von Parkinsonstudien und schlussendlich die Behandlung der Patienten deutlich verbessert. Der Test wird zukünftig sicher als Screening-Untersuchung genutzt werden», so ihre Einschätzung. Am besten gelingt der Test im Hirnwasser, doch es werden auch weniger invasive Analysen in Blut, Haut und Schleimhaut in Studien untersucht.PS
Referenzen
- Siderowf A et al.: Assessment of heterogeneity among participants in the Parkinson’s Progression Markers Initiative cohort using α-synuclein seed amplification: a cross-sectional study. Lancet Neurol. 2023 May;22(5):407-417.
- Brockmann K et al.: Association between CSF alpha-synuclein seeding activity and genetic status in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies. acta neuropathol commun 9, 175 (2021).
