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Neuer Mechanismus für Chromosomen-Fehler in Krebszellen entdeckt

Warum wachsen Krebszellen unkontrolliert und widerstehen Anti-Tumor Therapien? Krebsforscher der UMG entdecken neuen Mechanismus für Genomveränderungen als treibende Kraft der Tumorentwicklung.

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Krebszellen halten sich bei der Zellteilung nicht so genau an die sonst dafür geltenden strengen Regeln. Sie verlieren dabei schon mal ein oder zwei Chromosomen oder erhöhen die Zahl beliebig. So zeigen Krebszellen viele verschiedene Chromosomenveränderungen, die sich mit der Zeit immer weiterentwickeln. Diese chromosomale Instabilität ist typisch für Krebszellen. Sie trägt entscheidend dazu bei, dass Tumoren aggressiv und unkontrollierbar wachsen und eine Resistenz gegenüber Anti-Krebs-Therapien entwickeln. Bisher ist nur wenig verstanden, wie diese Chromosomenveränderungen zustande kommen und welche Tumor-fördernden Gene hierbei eine Rolle spielen.

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Normalzell-Chromosomen (links) und Krebszell-Chromosomen (rechts). Bild.: umg/Bastians

Einem Forscherteam der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) unter Leitung von Prof. Dr. Holger Bastians vom Institut für Molekulare Onkologie und vom Göttinger Zentrum für Molekulare Biowissenschaften ist es zusammen mit Biomathematikern der Universität Koblenz gelungen, neue Erkenntnisse über die Entstehung der chromosomalen Instabilität in Krebszellen zu gewinnen. Die Wissenschaftler konnten zeigen: Bestimmte Gene agieren als Schlüssel-Regulatoren für die Erzeugung von chromosomalen Abnormalitäten und damit für die Tumorentwicklung.

«Startstellen»-Gene
«Diese Gene regulieren die Anzahl von Startstellen der Chromosomen-Vervielfältigung in einem wichtigen Schritt der Zellteilung, der DNA-Replikation. Die neu-gefundenen «Startstellen»-Gene sind als neue Klasse von Tumor-fördernden Onkogenen einzuordnen», sagt Prof. Bastians. «Es ist uns zudem gelungen, Methoden zu entwickeln, die überzähligen Replikations-Startstellen in Krebszellen wieder zu reduzieren. Dies führte zu einer Unterdrückung der Genominstabilität und hat damit eine grosse Bedeutung für die Entwicklung neuer Therapiekonzepte zur Behandlung von Krebs», so Prof. Bastians.

Mehr Startstellen bei der DNA-Replikation führen zu Chromosomeninstabilität
Am Anfang der Untersuchungen standen umfassende biomathematische Analysen anhand von fast 10 000 Tumorproben. Diese zeigten, dass «Startstellen»-Gene immer dann besonders aktiv sind, wenn Tumoren eine hohe chromosomale Instabilität und eine ausgeprägte Aggressivität zeigen. Die Göttinger Forscher konnten mittels zellbiologischer Analysen und unter Einsatz von Lebendzellmikroskopie belegen: Eine hohe Aktivität dieser neuen Onkogene führt zu einer erhöhten Anzahl von Replikations-Startstellen. «Und genau dies ist der Schalter für die chromosomalen Veränderungen in Krebszellen», sagt Prof. Bastians, Letzt-Autor der Publikation.

Auch andere Mechanismen können zum gleichen Ergebnis der Genom-Instabilität führen, stellten die Forscher fest: In Situationen von Replikationsstress kommt es zu einer abnormalen Verlangsamung der DNA-Vervielfältigung. «Interessanterweise zeigen Krebszellen sehr häufig diesen Replikationsstress. Und genau diese Zellen zeigen auch viel mehr aktive Startstellen für die DNA-Replikation, was wiederum zu Erzeugung von chromosomalen Veränderungen in den Krebszellen führt», sagt Prof. Dr. Holger Bastians.

«Unsere Einzelzellanalysen haben gezeigt, dass die Verlangsamung der DNA-Replikation gleich zwei Defekte in Krebszellen auslösen können», sagt Prof. Bastians,
  • «Zum einen werden Teile der Erbinformation nicht vollständig verdoppelt, wobei dies zu teilweisem DNA-Informationsverlust in den Krebszellen führen kann.
  • Zum anderen werden zusätzliche Startpunkte bei der DNA-Replikation erzeugt.
  • In der Folge kommt es zum Zugewinn oder Verlust ganzer Chromosomen.
Dies erklärt, warum in besonders aggressiven Krebszellen fast immer diese strukturellen und numerischen Chromosomendefekte gleichzeitig vorhanden sind», sagt Prof. Kschischo, der seit Jahren mit biomathematischen Methoden Tumorproben auf ihre Genominstabilität analysiert.

«Da wir bereits Möglichkeiten gefunden haben, um die Startstellen-Defekte in Tumorzellen zu korrigieren, haben unsere Ergebnisse auch eine Bedeutung für die Entwicklung von neuen Therapieverfahren», sagt Prof. Bastians. «Wir wollen als Nächstes analysieren, wie sich die Korrektur der Defekte auf das Verhalten der Krebszellen auswirkt und inwieweit wir möglicherweise damit Therapien verbessern können.»PS


Quelle: Universitätsmedizin Göttingen (UMG)/Pressemitteilung, 03.02.2023

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