Bessere Heilungschancen bei Krebs durch neue Entwicklungen bei der CAR-T- Zelltherapie?
Bei der Behandlung verschiedenster Krebserkrankungen bieten kombinierte gen- und zelltherapeutische Ansätze immer breitere Anwendungsgebiete. Die Krebstherapien können damit immer exakter angepasst werden, sogar individuell auf den jeweiligen Patienten. Dabei spielen neue Entwicklungen in der CAR-T-Zelltherapie eine entscheidende Rolle.
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Bei der CAR-T-Zelltherapie werden körpereigene Zellen des Immunsystems – insbesondere die T-Zellen – genetisch so verändert, dass sie ganz bestimmte Krebszellen spezifisch erkennen, angreifen und ausschalten. Das gelingt, indem in patienteneigene T-Zellen Gene für bestimmte Oberflächenrezeptoren – die Chimären Antigen-Rezeptoren (CAR) - eingebracht werden. Diese CARs ermöglichen es der genetisch veränderten T-Zelle, ganz bestimmte Krebszellen zu erkennen und abzutöten.
- Ein Problem gab es bislang: Patienten, die von einer CAR-T-Zelltherapie profitieren könnten, haben durch die vorangegangenen Chemotherapien oft einen Mangel an T-Zellen oder die T-Zellen sind «erschöpft» und in ihrer Funktion eingeschränkt.
CAR-T-Zellprodukte aus Zellen gesunder Menschen
«Nach jahrelanger Forschung sind wir heute soweit, dass CAR-T-Zellprodukte aus Zellen gesunder Menschen hergestellt und für die Therapie von erkrankten Fremdpersonen eingesetzt werden können. Dabei handelt es sich um optimierte CAR-T-Zellen, die von gesunden Fremdspendern generiert und als «off-the-shelf» (dt. von-der-Stange) Therapeutikum verwendet werden. Sie haben eine grosse Wirkung», erklärt Professor Dr. Hannes Klump, Direktor des Instituts für Transfusionsmedizin und Zelltherapeutika an der RWTH Aachen und Sektionsleiter Stammzelltransplantation und Zelltherapie der DGTI. Damit es bei den Empfängern der Zellen nicht zu einer unerwünschten und potenziell letalen immunologischen Abstossungsreaktion kommt, die nicht gegen nur die Krebszellen gerichtet ist, sondern gegen den Empfänger im Gesamten, der Transplantat-gegen-Wirt Abstossung (GvHD), wird das «Base-Editing» eingesetzt. Dabei wird die DNA so verändert, dass bestimmte Gene ausgeschaltet werden können, die eine solche generalisierte Abstossungsreaktion auslösen würden.
Optimierte CAR-T-Zellen durch Base-Editing mit der Genschere «CRISPR»
Solche optimierten CAR-T-Zellen sind klinisch bereits erfolgreich eingesetzt worden. Ein Beispiel sind baseneditierte CAR7-T-Zellen bei einer zum wiederholten Male auftretende akute lymphoblastische T-Zell-Leukämie. In einer klinischen Studie in Grossbritannien wurden die Zellen eingesetzt und die Wirksamkeit dieser Technik bei schwerkranken Kindern untersucht.
Bei der ersten behandelten Patientin, einem 13-jährigen Mädchen, das nach einer allogenen Stammzelltransplantation einen Rückfall erlitten hatte, kam es innerhalb von 28 Tagen nach Infusion einer Einzeldosis von baseneditierten CAR7-T-Zellen zu einem Rückgang der Krebszellen. Anschliessend erhielt das Mädchen von ihrem ursprünglichen Spender noch eine zweite allogene Stammzelltransplantation. Das Immunsystem erholte sich, die Leukämiezellen wurden weiter zurückgedrängt.
Mithilfe der Base-Editing-Technologie können Gene über minimalste molekulare Veränderungen inaktiviert werden. Dabei wird durch ein modifiziertes «CRISPR»-Verfahren ein bestimmtes Nukleotid hochpräzise in ein anderes Nukleotid umgewandelt, ohne dass es dabei zu Brüchen in der DNA kommt. CRISPR ist ein molekularbiologisches Verfahren, um einen DNA-Strang an exakt vorgegebenen Stellen gezielt zu verändern.
Wettlauf gegen die Zeit
Derzeit dauert die Herstellung von CAR-T-Zellen generell noch relativ lange. Zeit, die manche Patienten nicht haben, weil die Erkrankung in der Zwischenzeit rapide voranschreitet. «Um den Patienten noch schneller eine solch effektive Behandlung zukommen lassen zu können, wird derzeit an der Entwicklung von sogenannten «off-the-shelf» CAR-T-Zellen aus Zellbanken gearbeitet, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen hergestellt wurden, erläutert Professor Klump. Diese iPS-CAR-T-Therapie könnte zu einer schnelleren Verfügbarkeit beitragen und die derzeit hohen Kosten deutlich reduzieren helfen.
Induzierte pluripotente Stammzellen, kurz iPS-Zellen, sind Zellen, die in den embryonalen, pluripotenten Zustand durch einen genetischen Trick zurückversetzt und reprogrammiert, worden sind. Pluripotente Stammzellen besitzen den Vorteil, dass sie genetisch einfach gezielt verändert werden können und sich zu jedem Zelltyp eines Organismus entwickeln können. So könnten iPS-Zellen nach einer Reihe genetischer Modifikationen zu sehr universell einsetzbaren CAR T-Zellen entwickelt werden, die bei Bedarf aus bereits vorbereiteten Zellbanken schnell verfügbar wären.PS
