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Darmmikrobiom spielt Schlüsselrolle beim Ansprechen auf Krebs-Immuntherapie mit CAR-T-Zellen

Wissenschaftler im Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) haben herausgefunden, dass bei Patienten mit B-Zell-Lymphomen das Darmmikrobiom die Wirksamkeit der Immuntherapie mit CAR-T-Zellen beeinflussen kann. Individualisierte Informationen über die Zusammensetzung des Darmmikrobioms der Patienten vor Beginn der CAR-T-Therapie konnten das spätere Ansprechen auf die Behandlung genau vorhersagen. Das galt allerdings nur unter der Voraussetzung, dass die Patienten zuvor nicht mit Breitspektrum-Antibiotika vorbehandelt worden waren.

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Immer mehr Belege aus Humanstudien und präklinischen Experimenten deuten darauf hin, dass das Darmmikrobiom die Wirksamkeit von T-Zell-basierten Krebsimmuntherapien wie der Immun-Checkpoint-Blockade beeinflussen kann.

CAR-T-Zell-Therapie nicht bei allen Patienten erfolgreich
Die Immuntherapie mit CAR-T-Zellen hat Patienten mit bestimmten Formen von B-Zell-Leukämien oder -Lymphomen neue Behandlungsoptionen eröffnet. Die Ergebnisse dieser Therapie fallen jedoch recht unterschiedlich aus. Nur bei 40 Prozent der Behandelten kann die Erkrankung vollständig und langfristig zurückgedrängt werden.

Darmmikrobiom beeinflusst Wirksamkeit
Ein Team unter der Leitung von Eran Elinav, Leiter einer Brückenabteilung am DKFZ und am Weizmann Institute of Science (Israel), hat nun herausgefunden, dass das Darmmikrobiom die Wirksamkeit der CD19-CAR-T-Zell-Immuntherapie bei Patienten mit B-Zell-Leukämien oder -Lymphomen beeinflussen kann.

An der Studie waren Wissenschaftler aus mehreren Forschungszentren und Kliniken in Deutschland und den USA beteiligt. In dieser grössten prospektiven Untersuchung ihrer Art wurden 172 Lymphompatienten, bei denen mehrere onkologische Vortherapien versagt hatten, von Beginn der CAR-T-Immuntherapie an über zwei Jahre lang beobachtet. Etwa 20 Prozent der Studienteilnehmer hatten vor der Übertragung der CAR-T-Zellen bestimmte Breitspektrum-Antibiotika (Hochrisiko-Antibiotika) erhalten (z.B. Meropenem, Piperacillin-Tazobactam oder Cefepime), um gefährliche Infektionen zu behandeln.

Im Vergleich zu Studienteilnehmern, die andere oder gar keine Antibiotika erhalten hatten, sprachen Patienten dieser Gruppe schlechter auf die anschliessende CAR-T-Therapie an. Die Forscher führen dieses schlechtere Ansprechen jedoch auf die Tatsache zurück, dass Patienten, die vor Beginn der CAR-T-Therapie solche Hochrisiko-Antibiotika erhalten hatten, im Vergleich zu den übrigen Studienteilnehmern eine tendenziell höhere Tumorlast hatten und unter Entzündungen litten. Diese ungünstigen Bedingungen vor der Behandlung machten die anschliessende CAR-T-Therapie weniger wirksam.

Zusammenhänge nach Ausschluss von Hochrisiko-Antibiotika-Patienten
Nach Ausschluss der Hochrisiko-Antibiotika-Patienten aus der Analyse erkannten die Forscher starke und zuvor maskierte Zusammenhänge zwischen der Zusammensetzung des Darmmikrobioms vor der CAR-T-Therapie und dem späteren klinischen Ansprechen auf die Immuntherapie (einschliesslich des Überlebens der Patienten).
Um die Zusammenhänge weiter zu vertiefen, setzten die Forscher Modelle des maschinellen Lernens ein, die in der deutschen Kohorte trainiert und dann zur Validierung auf die entsprechenden amerikanischen Patienten angewendet wurden. Die Modelle waren in der Lage, die Therapieergebnisse zuverlässig vorherzusagen, allerdings auch nur dann, wenn Patienten ausgeschlossen wurden, die Hochrisiko-Antibiotika erhalten hatten.

Schlüsselspezies im Mikrobiom: Bacteroides, Ruminococcus, Eubacterium und Akkermansia
Das Darmmikrobiom von Lymphompatienten vor der Therapie kann also dazu beitragen, das Ansprechen auf die anschliessende CD19-CAR-T-Therapie vorherzusagen, sofern es nicht durch die Gabe von Breitspektrum-Antibiotika gestört ist. Die Forscher identifizierten mehrere Schlüsselspezies des Mikrobioms, die eine Vorhersage der CAR-T-Wirksamkeit ermöglichen. Darunter waren Bakterien wie Bacteroides, Ruminococcus, Eubacterium und Akkermansia.

Insgesamt deckt die Studie starke Assoziationen zwischen Mikrobiomen und CAR-T-Ergebnissen auf, die nach Ansicht des Erstautors Christoph Stein-Thoeringer zur Entwicklung von Mikrobiom-basierten Vorhersagen über die Ergebnisse der CAR-T-Zell-Immuntherapie beitragen können. Aussagen zur Kausalität der Beziehung zwischen dem Darmmikrobiom und den Ergebnissen der Krebsimmuntherapie sind zum jetzigen Zeitpunkt allerdings nicht möglich und müssen in weiteren Studien untersucht werden.

«Diese Ergebnisse zeigen, dass die einzigartigen Mikrobiomsignaturen das Potenzial haben, als Marker für Krankheiten und für das Ansprechen auf Behandlungen genutzt zu werden», sagt Eran Elinav. «Mit unserer weiteren Forschung wollen wir dazu beitragen, dass die Mikrobiom-basierte Diagnostik und Therapien in die Präzisionsonkologie Eingang finden.»PS

  • Zur Originalpublikation
Christoph K. Stein-Thoeringer CK et al.: A non-antibiotic-disrupted gut microbiome is associated with clinical responses to CD19-CAR-T cell cancer immunotherapy. Nature Medicine 2023, https://doi.org/10.1038/s41591-023-02234-6.

Quelle: Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)/Pressemitteilung, 14.03.2023

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