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Schlaganfallprävention: Neuer Gerinnungshemmer mit geringem Blutungsrisiko

Zur Schlaganfallprävention ist in bestimmten Situationen oder bei bestimmten Erkrankungen die Gabe von Antikoagulanzien – beispielsweise bei Vorhofflimmern. Dafür steht eine Reihe verschiedener oraler Präparate zur Verfügung, die zu einer effektiven Gerinnungshemmung führen und damit Schlaganfälle vermeiden. Allerdings erhöhen sie auch das Risiko für Blutungen. Die neue Substanz Asundexian zeigte nun in einer Phase-II-Studie eine hohe gerinnungshemmende Wirksamkeit bei gleichzeitig deutlich reduziertem Blutungsrisiko.

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Viele ältere Menschen leiden an Vorhofflimmern (VHF). Dies ist zunächst nicht gefährlich, über längere Zeit kann sich jedoch neben anderen Gesundheitsproblemen das Schlaganfallrisiko erhöhen.

Marcumar und DOAC erhöhen leicht das Blutungsrisiko
Die optimale Therapie des VHF besteht in der kardiologischen Behandlung. Ist diese Behandlung nicht möglich oder nicht erfolgreich, wird zur Schlaganfallprävention die Gabe von gerinnungshemmenden Medikamenten (Antikoagulanzien) empfohlen. Dafür gibt es verschiedene orale Substanzen; neben den klassischen Vitamin K-Antagonisten (Marcumar®) sind seit einiger Zeit die sogenannten direkten oralen Antikoagulanzien (DOAC) verfügbar, die spezifisch einzelne Gerinnungsfaktoren hemmen, beispielsweise den Faktor IIa (Dabigatran) oder Faktor Xa (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban). DOACs sind besser steuerbar als Marcumar, da die Wirkung praktisch sofort einsetzt und beim Absetzen auch schnell wieder nachlässt. Alle Präparate haben jedoch das Problem, dass sie nicht nur die Gerinnung hemmen, sondern gleichzeitig das allgemeine Blutungsrisiko leicht erhöhen.

Phase-2-Dosisfindungsstudie Pacific-AF: Asundexian vs. Apiaxaban
Das neue orale Antikoagulans Asundexian (small molecule) hemmt den Faktor XIa und soll thromboembolische Ereignisse bei nur minimalen Effekten auf die Blutgerinnung bzw. geringem Blutungsrisiko verhindern. Die nun publizierte Phase-2-Dosisfindungsstudie Pacific-AF verglich randomisiert doppelblind zwei Dosierungen Asundexian gegenüber einer Standardbehandlung mit Apixaban bei Menschen ab 45 Jahren mit Vorhofflimmern hinsichtlich der Inzidenz von Blutungsereignissen. Die Studie wurde in 14 Ländern an insgesamt 93 Zentren durchgeführt (12 europäische Länder, Kanada und Japan).

Einschlusskriterium war ein CHA2DS2-VASc-Score (zur Abschätzung des Thrombembolie-Risikos bei Vorhofflimmern anhand anamnestischer Risikofaktoren) von ≥ 2 (Männer) oder ≥ 3 (Frauen) sowie ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die Teilnehmenden wurden in drei gleichgrosse Gruppen randomisiert und erhielten einmal täglich 20 mg oder 50 mg Asundexian oder zweimal täglich 5 mg Apixaban. Es erfolgte ausserdem eine Stratifizierung nach der bisherigen DOAC-Einnahme vor Studienbeginn.

Primärer Endpunkt war eine Kombination grosser bzw. klinisch relevanter, kleinerer Blutungen gemäss den ISTH-Kriterien („International Society on Thrombosis and Haemostasis“). Insgesamt wurden 755 geeignete Patienten randomisiert und 753 ausgewertet (249 erhielten 20 mg und 254 erhielten 50 mg Asundexian und 250 hatten Apixaban). Das mittlere Alter der Teilnehmenden lag bei 73,7±8,3 Jahren, 41% waren weiblich, 29% hatten eine chronische Nierenerkrankung und der mittlere CHA2DS2-VASc-Score betrug 3,9±1,3.

Reduzierung der Blutungsraten gegenüber Apixaban
Mit Asundexian 20 mg wurde eine 81%ige Hemmung der Faktor XIa-Maximalkonzentrationen im Blut erzielt sowie eine 94%ige Inhibition der FXIa-Talspiegel. Die Inzidenz-Ratio für das Auftreten des primären Endpunktes lag bei 0,5 für 20 mg Asundexian (drei Ereignisse), bei 0,16 für 50 mg Asundexian (ein Ereignis) und bei 0,33 für beide gepoolten Asundexian-Gruppen (vier Ereignisse) gegenüber der Behandlung mit Apixaban (sechs Ereignisse). Die sonstige Nebenwirkungsrate war in allen drei Gruppen ähnlich: Sie betrug 47% bei den mit 20 mg Asundexian Behandelten, ebenfalls 47% bei 50 mg Asundexian und 49% bei Apixaban.

«Bei Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern mit dem Faktor XIa-Inhibitor Asundexian – in zwei verschiedenen Dosierungen – gab es mit insgesamt 4/503 (0,8%) deutlich weniger Blutungsereignisse als mit der Apixaban-Standardmedikation mit 6/250 (2,4%)», so das Fazit von Prof. Hans Christoph Diener, Essen. «Die Blutungsraten wurden um 67% reduziert – bei fast vollständiger Hemmung des Gerinnungsfaktors XIa. Diese Ergebnisse sind vielversprechend und wir erwarten nun mit Spannung prospektive klinische Outcome-Studien zur Schlaganfallprävention für diese neue Substanz.»PS

  • Zur Originalpublikation
Piccini J P et al. the PACIFIC-AF Investigators. Safety of the oral factor XIa inhibitor asundexian compared with apixaban in patients with atrial fibrillation (PACIFIC-AF): a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, dose-finding phase 2 study. Lancet 2022 Apr 03; Published Online https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00456-1

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