Studie zu Darobactin untermauert dessen Potenzial
Darobactin ist ein vielversprechender Kandidat für die Entwicklung neuer, resistenzbrechender Antibiotika, denn es verfügt über einen aussergewöhnlichen Wirkmechanismus und ein breites Wirkspektrum. In einer aktuellen Studie haben DZIF-Wissenschaftler gezeigt, dass im Labor vorgenommene Veränderungen des Darobactin-Moleküls positive Auswirkungen auf die antibakterielle Aktivität und die pharmakokinetischen Eigenschaften der neuen Wirkstoffklasse haben.
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«Darobactin ist ein antimikrobieller Wirkstoff und besteht aus sieben miteinander verbundenen Aminosäuren, die ein Heptapeptid bilden. Dessen Besonderheit liegt darin, dass es mit einem neuen, klinisch bisher ungenutzten Wirkmechanismus und einem breiten Wirkspektrum gegen gramnegative Krankheitserreger ausgestattet ist», erläutert Carsten Seyfert, Erstautor der aktuellen Veröffentlichung.
Darobactine als neue Wirkstoffklasse
Viele handelsübliche Antibiotika haben ihre Wirkung verloren, weil bakterielle Krankheitserreger Resistenzen ihnen gegenüber entwickelt haben. Die meisten neuen Antibiotika sind Weiterentwicklungen bekannter Wirkstoffklassen, bei denen gleichbleibt, an welcher Stelle sie an ihr Ziel, das Bakterium, binden. «Altbekannte» Wirkmechanismen wiederum bergen die Gefahr von Kreuzresistenzen, d. h, die Unempfindlichkeit der Bakterienart auch gegenüber dem neu entwickelten Medikament. Anders bei Darobactinen:
- Sie binden und blockieren eine bislang unbekannte Zielstruktur namens BamA, ein essenzielles Zellwandprotein für gramnegative Bakterien, denn es ist für die Erneuerung bakterieller Membranproteine wichtig. BamA ist im Sinne sich entwickelnder Resistenzen also «Neuland» und somit ein echter Hoffnungsträger.
Potenzial, gegen schwere Infektionen zum Einsatz zu kommen
Die Forscher hatten durch Strukturaufklärungen kürzlich die Interaktion, sprich das Bindeverhalten einiger neuer Darobactinderivate an BamA genauer studiert (insbesondere von dem Derivat D9 und dem aktuellen Frontrunner D22). Am Computer modellierten sie nun Änderungen an zuvor wenig studierten Positionen einzelner Aminosäuren des Darobactins. Dabei fiel auf, dass zusätzliche Interaktionsfläche mit der Bindestelle am Zielprotein BamA erzeugt werden kann. Ob dies zu einer effektiveren Blockierung des BamA-Komplexes führt und mit einer gesteigerten Aktivität einhergeht, wollten die Experten in der vorliegenden Studie nun experimentell untersuchen.
Sie nahmen im Labor biosynthetische Veränderungen an den Darobactin-Molekülen vor und untersuchten diese auf ihre antibakterielle Aktivität hin. Die vielversprechendsten Modifikationen einzelner Aminosäuren des Darobactin-Heptapeptids haben Derivate hervorgebracht, die in vitro eine Wirksamkeit gegen von der WHO als kritisch priorisierte und oftmals multiresistente Krankheitserreger wie Escherichia coli, Acinetobacter baumannii oder Pseudomonas aeruginosa zeigen. Somit haben Darobactine das Potenzial, in Zukunft auch im Menschen gegen schwere bakterielle Infektionen eingesetzt zu werden. Möglicherweise können sie bestehende Resistenzen brechen und Patientenleben retten. Besonders stach das Derivat D69, das in seiner In-vitro-Aktivität vergleichbare Werte wie das zurzeit beste Derivat D22 zeigte.
Für die beiden vielversprechendsten Derivate D22 und D69 untersuchten die Wissenschaftler auch die Pharmakokinetik. Hierfür wählten sie das In-vitro-ADMET-Model aus, das Prof. Anna Hirsch (HIPS) und Prof. Thomas Marlovits (CSSB Hamburg) und ihre Teams ermöglichten. Die Ergebnisse der ADMET-Profilierung lassen Rückschlüsse auf die Absorption im Blutkreislauf, Verteilung im Körper, Verstoffwechselung sowie Ausscheidung von Darobactin ziehen und sind hilfreich, um spätere Tiermodelle zu planen.
Als nächstes sollen nun die In-vitro-Ergebnisse der aktuellen Studie in vivo im Tiermodell bestätigt und die Produktionskosten reduziert werden, um die neue Antibiotikaklasse der Darobactine auch für eine industrielle Verwertung attraktiv zu halten.PS
