Wie die Erschöpfung von T-Zellen verhindern?
Beim Kampf des Immunsystems gegen Krebs und chronische Infektionen lässt oft die Schlagkraft der T-Zellen nach. Das Team des Immunologen Martin Väth hat eine mögliche Erklärung dafür gefunden.
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Im Immunsystem kommt es bei chronischen Infektionen und bei der Abwehr von Tumoren oft zum Phänomen der T-Zell-Erschöpfung: Dabei verlieren die T-Lymphozyten schrittweise ihre Funktion, und das beeinträchtigt die Immunreaktion gegen Krebs und Infektionen. Die molekularen Mechanismen, die diesen Funktionsverlust steuern, sind noch nicht vollständig entschlüsselt.
Mitochondrien in T-Zellen entscheidend
- Jetzt steht fest, dass der Erschöpfungsprozess massgeblich von den «Kraftwerken» der T-Zellen, den Mitochondrien, beeinflusst wird.
- Fällt die mitochondriale Zellatmung aus, setzt das eine Folge von Reaktionen in Gang, an deren Ende die T-Zellen genetisch und metabolisch umprogrammiert werden – und das treibt ihre Erschöpfung voran.
- Doch dem «Burnout» der T-Zellen lässt sich entgegenwirken: Eine pharmakologische oder genetische Optimierung des zellulären Stoffwechsels erhöht die Langlebigkeit und die Funktionalität von T-Zellen.
- Das gelingt zum Beispiel durch die Überexpression eines mitochondriellen Transporters, der für die Produktion des energieliefernden Moleküls Adenosintriphosphat notwendig ist.
Das berichtet ein Team um Dr. Martin Väth vom Institut für Systemimmunologie der Julius-Maximilians-Universität (JMU) Würzburg. «Wir hoffen, dass sich mit Hilfe unserer Ergebnisse Immuntherapien gegen Krebs weiter verbessern lassen», sagt der Wissenschaftler.
Mögliche Verbesserung der CAR-T-Zelltherapie
Ein Beispiel: Mit CAR-T-Zellen können bei Leukämie- und Lymphom-Erkrankungen beachtliche Erfolge erzielt werden. Es handelt sich dabei um T-Zellen, die im Labor für den Kampf gegen die jeweilige Krebsform fit gemacht wurden. Doch gegen solide Tumoren haben CAR-T-Zellen oft nur begrenzten Erfolg, weil auch sie bei dieser Arbeit «erschöpfen».
«Unsere Experimente zeigen ausserdem, dass ein gesteigerter mitochondrieller Stoffwechsel auch die Langlebigkeit und Funktionalität von Virus-spezifischen T-Zellen bei chronischen Infektionen steigert», so der JMU-Forscher. Womöglich hat sein Team hier auch eine Stellschraube gefunden, über die sich T-Zell-basierte Immuntherapien gegen Krebs verbessern lassen.
Die Experimente im Detail
«Bisher ging man davon aus, dass die beobachteten Veränderungen im (Energie-)Stoffwechsel der Mitochondrien eine Folge der T-Zell-Erschöpfung sind», so Väth. Um einen direkten und kausalen Zusammenhang zwischen einem veränderten mitochondriellen Stoffwechsel und dem Funktionsverlust von erschöpften T-Zellen zu zeigen, entwickelte seine Forschungsgruppe ein neues genetisches Modell. Es schaltet den mitochondriellen Phosphat-Transporter (SLC25A3) aus und legt die Zellatmung in den Mitochondrien lahm.
Als Folge sind die T-Zellen gezwungen, auf alternative Stoffwechselwege auszuweichen, insbesondere auf die aerobe Glykolyse, um ihren Bedarf an chemischer Energie in Form von Adenosintriphosphat zu decken. Diese metabolische Anpassung führt dann zur vermehrten Bildung von Sauerstoffradikalen in den T-Zellen.
HIF-1-alpha-abhängige Kontrolle der T-Zell-Erschöpfung
Die erhöhten Sauerstoffradikal-Level verhindern den Abbau des wichtigen Transkriptionsfaktors hypoxia-inducible factor 1 alpha (HIF-1-alpha) auf Proteinebene. Der Faktor reichert sich dadurch im Zellkern an. Das bewirkt eine genetische und metabolische Umprogrammierung der T-Zellen und beschleunigt deren Erschöpfung.
«Diese HIF-1-alpha-abhängige Kontrolle der T-Zell-Erschöpfung war bisher unbekannt. Sie stellt einen bedeutenden Regelkreis zwischen der Zellatmung und der Funktion von T-Zellen dar, den wir als ‚metabolischen Kontrollpunkt‘ der T-Zell-Erschöpfung bezeichnen können», erklärt Väth.
Gewebe als Umfeld der T-Zellen berücksichtigen
Als nächstes will sein Team erforschen, wie die mitochondriale Zellatmung die epigenetische Programmierung von T-Zellen beeinflusst, beispielsweise durch posttranslationale Modifikationen von Histonen. Dabei sollen auch die Auswirkungen berücksichtigt werden, die das Gewebe als direktes Umfeld auf die T-Zellen hat.
Laut Martin Väth ist das besonders wichtig, weil sich Nährstoffgehalt, Sauerstoffsättigung und andere metabolische «Stressfaktoren» in Tumoren teilweise erheblich von gesundem Gewebe unterscheiden und weil T-Zellen aktiv auf diese Umgebung reagieren müssen. Neue technische Entwicklungen, wie räumliche Transkriptom- und Metabolom-Analysen, bieten erstmals die Möglichkeit, diese Fragen systematisch und hochauflösend im Gewebeumfeld zu untersuchen.PS
